De ontwikkeling van nieuwe behandelmethoden en medicijnen is complex, duur en omgeven met de nodige onzekerheid over de effectiviteit. Veel van die obstakels kunnen worden weggenomen door gebruik te maken van mini-organen van menselijk weefsel. Deze orgaan-op-chip-modellen zijn bezig aan een sterke opmars.
Auteur: Thijs Doorenbosch
Bij orgaan-op-chip-modellen ontwikkelen onderzoekers daadwerkelijk mini-orgaantjes of onderdelen daarvan. De modellen bieden de mogelijkheid om aandoeningen veel nauwkeuriger te onderzoeken en medicijnen en behandelmethoden direct op menselijk weefsel te testen.
Daarmee zijn veel dierproeven te vermijden. Bovendien is het mogelijk de orgaantjes te kweken door gebruik te maken van cellen van een specifieke patiënt of patiëntengroep. Onderzoekers zijn daardoor beter in staat een gespecialiseerde behandeling te ontwikkelen (personalised medicine), die effectiever is en minder bijwerkingen veroorzaakt. De ontwikkeling van mini-organen heeft de afgelopen jaren een enorme vlucht genomen. De orgaanweefsels worden gekweekt uit stamcellen. Dit zijn cellen die in principe nog elk type weefsel kunnen vormen, net zoals de eerste cellen in een embryo. Tot zo’n tien jaar terug werden dan ook embryonale stamcellen gebruikt voor dit onderzoek, maar daar kleven zwaarwegende ethische bezwaren aan.
De grote doorbraak kwam in 2007 toen duidelijk werd hoe je in principe van elke cel in het menselijk lichaam — of die nu van wangslijm of uit een haarwortel komt — opnieuw een ongedifferentieerde stamcel kan maken. Dat was baanbrekend onderzoekswerk van Shinya Yamanaka, hoogleraar aan de Kyoto University, op basis van eerder werk van zijn Britse vakgenoot John Gurdon. Ze ontdekten een methode waarmee gedifferentieerde cellen als het ware een herstart krijgen. Daardoor is het veel makkelijker geworden stamcellen te verkrijgen, bijvoorbeeld ook van patiënten met een complexe genetische afwijking. Yamanaka en Gurdon kregen in 2012 de Nobelprijs voor hun werk.
‘Het systeem nog niet ver genoeg ontwikkeld voor klinisch onderzoek’
- Sebo Withoff, RU Groningen
Complexe celstructuren mogelijk
Aan de Universiteit Groningen richt de groep van dr. Sebo Withoffen dr. Iris Jonkers, respectievelijk universitair hoofddocent en adjuncthoogleraar Genetica van auto-immuunziekten, zich met die aanpak op onderzoek naar glutenintolerantie (coeliakie). Dit is een complexe auto-immuunziekte die ontstaat uit een samenspel tussen genetische afwijkingen en omgevingsfactoren. Bij patiënten ontstaan lekken in de dunne darm die tot ontstekingen leiden. Het is al langer mogelijk darmwandepitheel te kweken uit stamcellen. Die vormen in een petrischaal bolletjes (organoïden), wat niet altijd handig is voor darmonderzoek. Zo kan bijvoorbeeld de binnenkant van zo’n organoïde alleen bereikt worden door onder de microscoop vloeistoffen te injecteren. Ook stroomt er geen vloeistof langs de cellen en is er geen sprake van de krachten die in een echte darm op cellen worden uitgeoefend.
In het darm-op-chip-model vormen zich in plaats van simpele organoïden zelfs complexe celstructuren, zoals darmvlokken die zo kenmerkend zijn voor een darmwand. Door kracht uit te oefenen op het flexibele materiaal van de chip, kunnen de onderzoekers de peristaltische beweging van de darm nabootsen zodat de darmcellen onder druk komen te staan. Het is zelfs mogelijk via de kanaaltjes in de chip bacteriën uit de darmflora langs de cellen te leiden en de interactie te bestuderen.
Géén computerchip
De term orgaan-op-chip wekt gemakkelijk verwarring met computerchips. Elektronica komt er echter hooguit zijdelings bij kijken, bijvoorbeeld voor sensormetingen. De term chip verwijst hier naar een plaatje met daarin verschillende kanaaltjes die gescheiden zijn door een membraan waarop het levend weefsel groeit. De chip biedt de onderzoekers de mogelijkheid om aan weerszijden van het levende weefsel verschillende vloeistof- of luchtstromen aan te brengen.
Celweefsels kunnen al langer worden gekweekt in petrischalen of kweekflessen, maar het eindresultaat hiervan is slecht vergelijkbaar met de situatie in het lichaam. In een darm bijvoorbeeld stroomt er aan de ene kant van de darmwandcellen voedsel en aan de andere kant bloed. Longcellen vormen de grens tussen lucht en bloed en hartspiercellen pompen weliswaar bloed rond, maar krijgen hun voeding en zuurstof aangeleverd via kransaderen. De ‘op-een-chip’-modellen bootsen die situatie veel beter na. Onderzoekers kunnen bijvoorbeeld de samenstelling van de vloeistof- of luchtstromen in de tijd variëren. Bovendien lijken de cellen op zo’n chip veel meer op de cellen in het betreffende orgaan dan wanneer ze in statische omstandigheden worden gekweekt.
Verschillende orgaantypen
Een tweede voorbeeld is het werk met mini-hartjes dat de onderzoeksgroep van prof.dr. Robert Passier, hoogleraar Toegepaste stamceltechnologie aan de Universiteit Twente, doet om oplossingen te vinden voor hartfalen, hartritmestoornissen en herstel van hartweefsel na een hartinfarct. Zijn team laat onder meer hartcellen in een mal groeien, zodat uiteindelijk een daadwerkelijk kloppend minihartje ontstaat waarmee geëxperimenteerd kan worden. Zo kan bijvoorbeeld het effect van medicijnen op de pompkracht van de cellen worden bestudeerd.
Zo zijn er meer kennisinstellingen in Nederland die orgaan-op-chip-modellen ontwikkelen voor onderzoek aan een groot aantal orgaantypen. Denk daarbij aan hersenen, lever, longen, netvlies, nieren, huid, bloed- en lymfevaten, alvleesklier, spieren, baarmoederslijmvlies en gewrichten. Doorgaans wordt in consortiumverband parallel aan meer modellen gewerkt die soms ook worden gekoppeld. Organen in het lichaam hebben immers een interactie met elkaar. Door de verschillende orgaan-op-chip-modellen te verbinden tot een human-on-a-chip-model, kunnen de onderzoekers die wisselwerking bestuderen, bijvoorbeeld bij het toedienen van medicijnen.
Celrijping kan beter
Een van de uitdagingen waar het onderzoek aan orgaan-op-chip-modellen mee te maken heeft, is de rijping van cellen. “De cellen waar wij mee werken zijn eigenlijk heel jong, zoals bij een foetus”, zegt Passier. “Als je de cellen goed verzorgt, kunnen we ze tot een jaar in leven houden. Dat wil echter niet zeggen dat ze automatisch ook volwassener worden.” Dat is wel nodig omdat sommige aandoeningen pas duidelijk worden bij volwassen patiënten.
Hij noemt wel een aantal onderzoeksstrategieën om de rijping te bevorderen. Zo helpt het om cellen mechanisch op te rekken en is ook bekend dat elektrische stimulatie het rijpingsproces van cellen bevordert. Verder worden verouderingsexperimenten gedaan waarin de hartcellen worden gekweekt in combinatie met andere celtypen zoals endotheelcellen en fibroblasten, en er wordt gekeken of het toedienen van hormonen of groeifactoren het rijpen van de cellen kan stimuleren. Passier: “We zien een zekere vorm van maturatie, maar de vraag blijft of je die cellen echt volwassen kunt krijgen en of dat echt nodig is.”
Voor de orgaan-op-chip-aanpak in de praktijk kan worden toegepast, bijvoorbeeld voor klinisch onderzoek of grootschalige wetenschappelijke experimenten, zijn nog flinke hobbels te overwinnen, bijvoorbeeld wat betreft opschaling. Zo schetst Withoff dat bij medicijnonderzoek voor darmziekten bijvoorbeeld wel 200 verschillende stoffen tegelijk moeten worden getest. Dan moeten er dus 200 chips in een opstelling kunnen. “Daar is het systeem nog niet voor ontwikkeld. We kunnen met ons systeem nu maximaal 72 tests tegelijk doen en hebben daar twee grote incubatoren voor nodig. Ook moeten de chips handmatig worden geplaatst, wat tijdrovend is en variatie tussen de experimenten veroorzaakt.”
Groeiende interesse
Hoewel er uitdagingen zijn, is de interesse vanuit de farmaceutische industrie groot. Volgens Withoff is de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) druk bezig de wetgeving aan te passen, zodat orgaan-op-chip-systemen gebruikt mogen worden om medicijnen te testen. Daardoor kan de technologie op termijn een alternatief bieden voor veel dierproeven.
‘Wereldwijd is de belangstelling voor deze technologie onverminderd sterk’
- Robert Passier, UTwente
De komende jaren zijn cruciaal voor de verdere validatie en uitbreiding van de toepassingen. Passier ziet bijvoorbeeld in 3D-printing met cellen weer nieuwe mogelijkheden om mini-organen samen te stellen die een steeds beter model van echte organen vormen. “In samenwerking met andere groepen binnen de UT kunnen we al verschillende hartcellen printen. Het is nog een uitdaging om op een gecontroleerde manier functionerend hartweefsel in 3D te kunnen printen, maar we maken belangrijke vorderingen.” Hij betreurt wel dat het huidige politieke klimaat niet gunstig is om de leidende positie die Nederland heeft verder uit te bouwen. “Wereldwijd is de belangstelling voor deze technologie echter onverminderd sterk.”
In het kort
- Orgaan-op-chip-technologie maakt het mogelijk om menselijk orgaanweefsel nauwkeurig na te bootsen in het lab.
- Onderzoekers testen medicijnen direct op patiëntspecifieke miniorganen, wat dierproeven vermindert en behandelingen verfijnt.
- Van darm tot hart: steeds meer organen zijn als chipmodel beschikbaar.
- Een belangrijke uitdaging is het laten rijpen van cellen tot volwassen weefsel, essentieel voor realistische ziekteonderzoeken.
