Een paar nieuwe publicaties over de werking van DNA brachten onderzoeker Jorg van Loosdregt op het spoor van een methode om jeugdreuma dichter bij de bron aan te pakken.
In weefselcellen van reumapatiëntjes testte hij een middel dat al bekend was uit kankeronderzoek. Onder invloed van dat medicijn maakten de cellen minder ontstekingsfactoren aan dan onbehandelde cellen. De resultaten van dit onderzoek, uitgevoerd met een subsidie van het Reumafonds, publiceerde Van Loosdregt op 17 september in Cell Reports.
“Jeugdreuma is een auto-immuunziekte die enorm inhakt in het leven van patiënten,” vertelt Van Loosdregt. “Door ontstekingen in hun gewrichten hebben ze pijn. Soms is die alleen licht, maar soms kan een kind niets anders dan helemaal plat liggen. De patiënten missen vaak school, ze kunnen niet sporten, krijgen minder vriendjes. Het is van grote invloed op hun welzijn.”
Van Loosdregt is opgeleid als fundamenteel onderzoeker met als specialisatie immunologie, maar hij houdt het belang van de patiënten goed in het oog. Sinds hij na zijn promotieonderzoek en een postdoc-aanstelling in San Diego in het UMC Utrecht zijn eigen onderzoekslijn opzette, werkt hij graag aan onderzoek met een directe link naar de klinische praktijk.
foto-Jorg-van-Loosdregt
Aan-uitknop
Zo’n twee jaar geleden viel Van Loosdregts oog op een aantal belangrijke nieuwe publicaties over zogenaamde “superenhancers”. Enhancers zijn de aan- en uitknoppen van het DNA: als ze opengevouwen liggen en toegankelijk zijn voor signaalstoffen zorgen ze er voor dat andere genen actief worden of juist niet. Nu bleken er ook superenhancers te bestaan, stukjes DNA die de genactiviteit op een nog hoger niveau reguleren.
Die publicaties richtten zich op de regulatie van genen die een rol spelen bij het ontstaan van kanker. Door de activiteit van de superenhancer te remmen met een bepaald molecuul, een BET-remmer, (waarbij BET staat voor ‘bromodomain en extra-terminal domain’) worden deze oncogenen geremd en vergeet de cel als het ware dat het een kankercel is. Van Loosdregt: “Ik las die artikelen en dacht: ‘bij auto-immuunziekten is dat hetzelfde liedje’. Het zou heel mooi zijn als je zo slechte genen kunt uitzetten.”
Meer ontstekingsfactoren
Bijgestaan door de aio’s Janneke Peeters en Stephin Vervoort vergeleek zijn onderzoeksgroep bij de afdeling Celbiologie vervolgens het DNA van patiënten met jeugdreuma met dat van gezonde controlepersonen. “Ik werk ook samen met het kinderreumacentrum in het Wilhelmina Kinderziekenhuis. Hier helpen patiënten onderzoekers door voor wetenschappelijk onderzoek knievocht uit het ontstoken gewricht af te staan.” In het DNA van bloed en het knievocht bekeken de onderzoekers nauwkeurig alle superenhancers. Veel daarvan kwamen bij beide groep voor, maar sommigen alleen bij patiënten. Die laatste superenhancers bleken gekoppeld te zijn aan pro-inflammatoire genen, genen die eiwitten maken die een ontstekingsreactie teweegbrengen.
“Met sequencing testten we vervolgens de expressie in deze cellen,” zegt Van Loosdregt. “En er waren daadwerkelijk meer ontstekingsfactoren aanwezig. Als we de patiëntencellen echter met een BET-remmer behandelden, dan waren die ontstekingsfactoren vrijwel allemaal minder tot expressie gekomen. Dit betekent dus dat bij het remmen van de superenhancers specifiek de slechte genen worden geremd.”
Pistool afnemen
Groot voordeel van deze aanpak is dat meerdere ontstekingsfactoren tegelijkertijd worden afgeremd. Van Loosdregt: ”De huidige therapieën tegen reuma werken tegen één eiwit, bijvoorbeeld tegen de ontstekingsfactor TNF-alfa. Die medicijnen werken niet bij iedereen en bovendien neemt het ook niet de oorzaak weg; het neemt alleen de symptomen weg.  Het remt het slechte eiwit, als het eenmaal gevormd is. Dat lijkt een beetje op het wegvangen van kogels wanneer iemand met een pistool schiet, in plaats van dat je hem zijn wapen afneemt. Die superenhancers kun je vergelijken met het pistool. Daar begint het.”
Verre toekomst
“In feite zou je kunnen zeggen dat patiënten met jeugdreuma te veel opengevouwen DNA hebben op de verkeerde plekken. De ‘aanknop’ voor de slechte genen is te groot.” Die knop uitzetten met BET-remmers zou een alternatief kunnen zijn voor de behandeling van jeugdreuma. Vermoedelijk geldt dit ook bij andere auto-immuunziektes, waarbij de afweercellen zich richten tegen het eigen lichaam, zoals bij colitis ulcerosa (chronische darmontsteking), diabetes en lupus (SLE).  “Maar,” erkent Van Loosdregt, “zo’n behandeling ligt nog wel in de verre toekomst.”
Een volgende stap voor Van Loosdregts onderzoeksgroep is het testen van lookalikes van BET-remmers die de farmaceutische industrie inmiddels heeft gemaakt. Daarnaast wil hij verder uitzoeken wat het effect is van superenhancers in andere typen afweercellen dan de T-cellen die hij bestudeerde, zoals B-cellen en neutrofielen.
“Uiteindelijk zou het natuurlijk mooi zijn om klinische trials bij patiënten te doen. Bij patiënten met kanker worden er al experimenten gedaan om de veiligheid van dergelijke middelen te beoordelen. De resultaten daarvan houden we dus goed in de gaten.”
Fotobijschrift: Jorg van Loosdregt