Nijmeegs onderzoek versnelt diagnose en mogelijke behandeling van erfelijke ziekten. Na analyse van alle menselijke genen hebben onderzoekers van het Radboudumc Nijmegen, samen met collega’s uit onder meer Leeds, Londen en Seattle, ruim honderd genen geïdentificeerd die betrokken zijn bij de aanleg en het onderhoud van ‘cilia’. Dit zijn ‘antennes’ van cellen, verantwoordelijk voor het opvangen en doorgeven van informatie. Als cilia niet goed werken, kan dit leiden tot ernstige erfelijke afwijkingen (ciliopathieën), zoals ontwikkelingsstoornissen, blindheid, nierfalen, skeletafwijkingen en zelfs kanker. In een artikel in Nature Cell Biology laten ze zien dat ze via deze aanpak veel nieuwe en onverwachte oorzaken van deze genetische aandoeningen op het spoor kunnen komen. Het onderzoek bracht ook nieuwe en onverwachte processen aan het licht die zorgen voor de correcte werking van cilia. Kennis die het zoeken naar  toekomstige behandelingen mogelijk maakt.
Naar schatting één op de duizend mensen heeft een ciliopathie. Ciliopathieën zijn genetische aandoeningen die pas sinds een jaar of tien als zodanig bekend zijn. Patiënten hebben zeer uiteenlopende, ernstige problemen aan bijvoorbeeld nieren, skelet, longen, oren, centraal zenuwstelsel, of ogen (netvlies), vaak in combinatie. De oorzaak zijn niet goed functionerende cilia. Dit zijn uitsteeksels die voorkomen op bijna alle cellen en als fijngevoelige microscopische antennes allerlei informatie opvangen en doorgeven aan de cel. Cilia in het netvlies detecteren bijvoorbeeld licht. In de nieren signaleren cilia de chemische veranderingen en de stroomrichting van vloeistoffen. Daarnaast bestaan er beweeglijke cilia, ook wel trilhaartjes genoemd, die bijvoorbeeld zorgen voor het verwijderen van slijm en vuil uit de longen.
Genen platleggen
Ciliopathieën zijn een relatief nieuw onderzoeksveld en veel is nog onbekend. Om te weten te komen welke genen een rol spelen in de vorming en het onderhoud van cilia, heeft een groot internationaal onderzoeksteam een zogenaamde ‘functioneel genomische screening’ uitgevoerd. Ronald Roepman, begin dit jaar benoemd tot hoogleraar Moleculaire biologie van ciliopathieën in het Radboudumc, is één van de onderzoeksleiders en coördinator van het Europese “SYSCILIA” project, dat dit onderzoek financieel heeft ondersteund: “Met siRNA, dat zijn hele kleine stukjes RNA die de expressie van specifieke genen verstoren, hebben we steeds weer een nieuw gen platgelegd en gekeken of dat effect had op de aanleg of werking van cilia. Na analyse van de complete set van alle genen kwamen we 112 genen op het spoor die zeer waarschijnlijk te maken hebben met ciliopathieën. Voor een deel konden we die genen al thuisbrengen bij bekende ciliopathieën, maar er zaten ook veel genen bij waarvan we de functie in relatie tot het cilium nog niet kennen.”
Onduidelijke rol
Uit zo’n ‘blinde’ screening kunnen totaal onverwachte en nieuwe genen opduiken, maar zo’n screening is ook nuttig om nog onbekende aspecten van ciliopathieën in beeld te brengen. Zo combineerden groepen uit Londen en Seattle gegevens van de screen met exoomsequencing, waarbij ze recessieve mutaties in twee nieuwe genen vonden, betrokken bij respectievelijk het syndroom van Joubert en het syndroom van Jeune, twee bekende ciliopathieën.
Roepman: “Vooral de recessieve mutaties in het C21orf2 gen die gevonden werden in patiënten met het syndroom van Jeune intrigeerden ons. Een belangrijk kenmerk hiervan zijn skeletafwijkingen, waarbij patiënten vaak een smalle, afwijkende borstkas hebben. Daarnaast worden deze patiënten blind door netvliesdegeneratie. Hierbij speelt verstoring van het C21orf2 eiwit in het cilium dus een rol. Welke rol precies was nog niet duidelijk, maar we hadden wel een idee.”
Belangrijk inzicht
C21orf2 kwam namelijk ook al voor in een andere grootschalige gegevensverzameling van het SYSCILIA project, waar met zogenoemde ‘proteomics’technieken de interacterende eiwitmodules van cilia in kaart zijn gebracht. Roepman: “Dit is de kracht van onze systeembiologische aanpak. Door deze grootschalige gegevensbestanden via slimme computeralgoritmes te combineren, krijgen we nieuwe informatie over verschillende aspecten van de ciliumfunctie. Het bleek dat C21orf2 direct samenwerkt met de eiwitten SPATA7 en NEK1. Mutaties in de genen die deze eiwitten coderen, leiden respectievelijk tot aangeboren blindheid door netvliesdegeneratie en tot het syndroom van Majewski, een ciliopathie waarbij de borstkas afwijkingen vertoont.”
Dat zijn precies de kenmerken die de Jeune patiënten met C21orf2 mutaties laten zien. Verstoring van de ‘moleculaire alliantie’ van deze drie eiwitpartners (C21orf2, SPATA7 en NEK1) kan dus leiden tot deze verschillende aandoeningen. Roepman: “Het is een belangrijk inzicht, zowel voor het vervolgonderzoek naar mogelijke behandelwijzen als voor de patiëntenzorg.”
Syndroom van Jeune
Een deel van het onderzoek werd uitgevoerd door Miriam Schmidts aan het University College in Londen. In juni publiceerde ze ook al een belangrijke studie in het tijdschrift ‘Nature Communications’. Daarin beschreef ze mutaties in TCTEX1D2, een gen dat betrokken is bij het transport van eiwitten binnen in een cilium. Die mutaties hangen samen met het syndroom van Jeune.
Vorig jaar heeft Schmidts een Radboudumc Hypatia-subsidie gekregen om haar onderzoek in Nijmegen voort te zetten. Hierbij richt ze zich met name op de genetische en moleculaire achtergronden van het syndroom van Jeune en PCD, primaire ciliaire dyskinesie, een erfelijke verstoring van de beweeglijke cilia die vooral longproblemen bij kinderen veroorzaakt.
Op 30 november en 1 december organiseert het Radboud Institute for Molecular Life Sciences een internationale bijeenkomst over cilia getiteld Radboud New Frontiers in Cilia Medicine.