Myeloide immuuncellen doden kankercellen door ze op te eten. Kankercellen voorkomen dit met een ‘eet-me-niet-op’-signaal. Onderzoekers van verschillende onderzoeksinstituten hebben, onder leiding van immunoloog Ton Schumacher van het Antoni van Leeuwenhoek en Oncode en LUMC-immunoloog Ferenc Scheeren, een nieuwe manier ontdekt om dit ‘eet-me-niet-op’-signaal te remmen. Daarmee hebben ze een nieuw doelwit gevonden voor immuuntherapie. Het artikel hierover is gepubliceerd in Nature Medicine.
Onderzoekers zijn wereldwijd op zoek naar medicijnen om het ‘eet-me-niet-op’-signaal, met de officiële naam CD47, van kankercellen te blokkeren. Eén manier om dit te doen is ingrijpen aan de buitenkant van de cel, door de CD47-moleculen op kankercellen af te dekken met een specifiek antilichaam. Deze manier wordt nu klinisch ontwikkeld en is veelbelovend, maar er zijn wel bijwerkingen, zoals een afname in rode bloedcellen. Daarnaast moeten patiënten elke week een infuus krijgen om de CD47-moleculen op kankercellen in voldoende mate te blokkeren.
Eiwit CD47 door de molen
Zijn er nog andere methoden om het ‘eet-me-niet-op’-signaal tegen te kunnen gaan, vroegen onderzoekers zich af. Om dit te onderzoeken zette promovendus Meike Logtenberg, eerste auteur van het artikel, samen met Scheeren, een samenwerking op met experimenteel geneticus Thijn Brummelkamp. Hij heeft een unieke methode om de genetische aansturing van elk gewenst eiwit in een cel in kaart te brengen.
De onderzoekers haalden het eiwit CD47, dat ook in gezonde cellen een rol speelt als check op het immuunsysteem, door de molen. Ze kregen een hit: een cruciaal eiwit voor het vormen van het ‘eet-me-niet-op’-signaal bleek het enzym QPCTL te zijn. QPCTL wijzigt de structuur van het CD47- eiwit, en zonder QPCTL-activiteit zijn de CD47-moleculen niet meer in staat om een remmend signaal te geven. “Onze genetische screen laat goed zien dat fundamenteel onderzoek een belangrijke basis is voor translationeel en klinisch relevant onderzoek”, aldus Scheeren.
Identificatie nieuw doelwit voor immuuntherapie
Onderzoeksleider Ton Schumacher: “In samenwerking met de onderzoeksgroepen van Jeanette Leusen (UMC Utrecht) en Timo van den Berg (Sanquin Research) hebben we vervolgens laten zien dat we, zodra we de activiteit van dit enzym remmen, in één klap het ‘eet-me-niet-op’-signaal op tumorcellen platleggen. De identificatie van dit enzym als nieuwe target is extra relevant omdat de stofjes die we kunnen gebruiken om het enzym QPCTL te remmen, waarschijnlijk een aantal voordelen hebben boven de strategieën die momenteel klinisch ontwikkeld worden om de CD47-signaalroute te remmen.”
Met een remmer van QPCTL wordt het bijvoorbeeld veel gemakkelijker om te bepalen hoe lang je het signaal wilt remmen, en daarnaast zijn zogenoemde small molecule remmers makkelijker toe te dienen dan antilichamen. Bovendien worden de CD47-moleculen op de gezonde rode bloedcellen die een patiënt krijgt tijdens een bloedtransfusie om bloedarmoede te bestrijden, niet geremd door de stof.
Komende jaren klinische studies
De onderzoekers verwachten dat er in de komende jaren remmers van QPCTL beschikbaar komen die in klinische studies getest kunnen worden. Eerste klinische studies zullen naar verwachting plaatsvinden bij patiënten met bloedcelkanker.
Meer weten? Lees het artikel ‘Glutaminyl cyclase is an enzymatic modifier 1 of the CD47- SIRPa axis 2 and target for immunotherapy’.
Funding: Dit onderzoek werd mede gefinancierd door de European Research Council, het LUMC en de McDowell Cancer Foundation en KWF.
