Onderzoek geleid door professor Wim Annaert (VIB/KU Leuven) heeft mogelijk nieuwe inzichten opgeleverd in de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Het leert meer over de varianten van gamma-secretasen, enzymatische ‘scharen’ die een rol spelen bij het ontstaan van de amyloïde plakken die alzheimer kenmerken. Dat zou nieuwe perspectieven kunnen bieden in de zoektocht naar een behandeling.

Alzheimer wordt onder meer gekenmerkt door de opeenhoping van korte eiwitfragmenten tussen zenuwcellen in de hersenen. Die eiwitfragmenten ontstaan doordat secretasen – enzymatische scharen – eiwitten opsplitsen in kleinere deeltjes. Daarbij ontstaat onder meer het amyloïd-beta-eiwit dat samenklit tot plakken die de communicatie tussen hersencellen verstoren, met een geleidelijke aftakeling van het geheugen en van mentale processen tot gevolg.
We weten al twintig jaar dat gamma-secretasen betrokken zijn bij de ontwikkeling van alzheimer, zegt professor Annaert: “Maar omdat we nog steeds te weinig weten over de precieze functie, structuur en werking ervan is er nog geen behandelingsmethode die zich specifiek op deze enzymen richt.”

Gamma-secretasen komen voor in verschillende vormen. Onderzoeker Ragna Sannerud (VIB/KU Leuven) heeft nu samen met collega-onderzoekers voor het eerst aangetoond dat twee verschillende types van gamma-secretasen ook werkzaam zijn in verschillende delen van de cel.

Professor Annaert: “De gamma-secretasen die een eiwit genaamd ‘presenilin2’ bevatten, zijn enkel actief in de celonderdelen die de afvalstoffen van een cel afbreken, ook wel lysosomen genoemd. Om die reden produceert dit type van secretasen voornamelijk intracellulair amyloïd-beta-eiwit, waaronder ook de meest schadelijke vormen van dit eiwitfragment.”

In tegenstelling tot amyloïd-beta-eiwit dat door cellen worden afgescheiden, komt het intracellulaire amyloïd-beta-eiwit slechts in zeer kleine hoeveelheden voor. Daardoor wordt het vaak over het hoofd gezien in het ontwikkelingsproces van de ziekte. Onterecht, vindt professor Annaert: “De opeenhoping van amyloïd-beta-eiwit in lysosomen, of binnenin de cel, is een van de vroegste signalen van alzheimer, zelfs nog voor de ziekte zich manifesteert. Deze ontdekking toont dat selectieve blokkering van presenilin2-gamma-secretase een mogelijke therapeutische piste is. Indien dit intracellulair amyloïd-beta-eiwit echt een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van de ziekte, zouden we via presenilin2-gamma-secretase in een zeer vroeg stadium van de ziekte kunnen ingrijpen, zonder andere belangrijke biologische processen te verstoren.”

Professor Annaert wijst er op dat de bevindingen van zijn team nog moeten worden bevestigd in in-vivomodellen: “Voor dat kan gebeuren, moeten we zelfs eerst nieuwe muismodellen ontwikkelen op basis van onze bevindingen. Die zouden vervolgens het startpunt kunnen zijn voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën.”

Bron: KU Leuven