Onderzoekers van het Radboudumc hebben samen met internationale collega’s bij twintig patiënten een nieuw syndroom ontdekt dat gekenmerkt wordt door verstandelijke beperking en ernstige hersenafwijkingen. Ze vonden niet alleen het onderliggende gen, maar ontrafelden ook het mechanisme. Mutaties in het gen blijken grote invloed op onderliggende genen en eiwitten te hebben. Het onderzoek werd 19 augustus gepubliceerd in de American Journal of Human Genetics.

Nieuwe technieken om genen in kaart te brengen (sequencen) geven steeds beter inzicht in de oorzaken van genetische ziekten. Het onderliggende mechanisme blijft echter vaak onopgehelderd. Onderzoekers van het Radboudumc hebben met internationale collega’s een nieuw syndroom omschreven dat veroorzaakt wordt door zogeheten de novo mutaties in het SON gen. Een de novo mutatie is een genetische verandering die niet bij vader of moeder voorkomt maar wel bij hun kind. Deze mutaties ontstaan in de eicel of zaadcel van de ouders en worden zo doorgegeven aan het kind. Ook kunnen ze tijdens de hele vroege ontwikkeling van het embryo ontstaan.
SON blijkt te fungeren als een soort opperregelaar. Doordat dit gen ontregeld wordt, worden vele onderliggende genen niet goed afgelezen. Met ernstige hersenafwijkingen,  verstandelijke beperking, epilepsie, problemen met het zicht en spierafwijkingen als gevolg.

Zebravissen
Onderzoeker Lisenka Vissers van de afdeling Genetica onderzocht met (internationale) collega’s twintig patiënten met milde tot ernstige verstandelijke beperkingen. Allen hadden ze een de novo mutatie in het SON gen die ervoor zorgen dat het gen zijn functie deels verliest.  En dat heeft grote gevolgen. Om het effect van beschadiging van het gen te onderzoeken, brachten de onderzoekers mutaties aan in het SON gen bij embryo’s van zebravissen. Als gevolg van de mutatie, kregen de vissen oogafwijkingen, verkleinde hersenen, verkorte staarten en lichaamsvervormingen.

Geavanceerd knip- en plakwerk
SON heeft een belangrijke functie in mensen en zebravissen omdat het onder andere de RNA-splicing van vele andere genen regelt. Normaal gesproken wordt DNA afgelezen, waarna er pre mRNA ontstaat. Dit pre mRNA bevat zowel niet-coderende delen als coderende delen. Die niet-coderende delen moeten eruit geknipt worden, waarna de coderende delen aan elkaar geplakt worden. Dit geavanceerde knip- en plakwerk heet RNA-splicing. Het resultaat is mRNA dat in de cel wordt afgelezen, waarna er eiwitten ontstaan.

Vissers: “Uit eerder celonderzoek wisten we dat een bepaalde genengroep sterk verminderd tot expresssie kwam, wanneer SON was uitgeschakeld. Alle genen in die groep spelen een belangrijke rol in de embryonale ontwikkeling. Om te bepalen of diezelfde genengroep getroffen werd bij onze patiënten, keken we of de hoeveelheid mRNA van deze genen lager was dan normaal. Dat bleek inderdaad zo te zijn.” Ten slotte brachten de onderzoekers in kaart waar het knip- en plakwerk misgaat.
“Door onze bevindingen konden we de twintig patiënten een diagnose geven voor hun aandoening. Daarnaast weten zij nu dat er wereldwijd meerdere kinderen zijn met hetzelfde ziektebeeld, en kunnen ze onderling contact leggen en ervaringen uitwisselen. Tegelijkertijd biedt het ons de kans om beter inzicht krijgen hoe deze kinderen zich ontwikkelen, waardoor het zorgbeleid op termijn op kan worden aangepast”, zegt Vissers.

Bron: Radboudumc