Onderzoekers van het Radboudumc hebben mutaties in een nieuw gen gevonden die 1 tot 3 procent van verstandelijke beperkingen bij meisjes verklaren.
Het gaat om mutaties in het DDX3X gen dat op het X-chromosoom ligt. Ze deden deze ontdekking in een grote internationale studie bij meer dan 6000 mensen met een onverklaarde verstandelijke beperking. Ondanks het lage percentage van deze mutaties komen ze vaker voor dan mutaties in andere genen die allemaal nog veel zeldzamer zijn. De resultaten van het onderzoek verschenen deze maand in het wetenschappelijke tijdschrift American Journal of Human Genetics.
Van ongeveer 100 genen op het X-chromosoom was al bekend dat zij, indien er mutaties aanwezig zijn, kunnen leiden tot verstandelijke beperkingen bij jongens. Vaak gaat het in die gevallen om een erfelijke aandoening die meerdere mannelijke familieleden hebben. De aandoening wordt via gezonde vrouwelijke familieleden binnen de familie doorgegeven. Bij meisjes met een verstandelijke beperking is van oorzakelijke mutaties op het X-chromosoom minder bekend. Bij hen wordt de verstandelijke beperking meestal veroorzaakt door een spontane mutatie in een zaadcel of eicel van de vader of moeder, een zogenaamde de novo mutatie. Het nieuw gevonden gen geeft nu meer inzicht in de novo mutaties van het X-chromosoom en verstandelijke beperkingen bij meisjes.
Intolerant gen
Een vrouw heeft in tegenstelling tot een man twee X-chromosomen. Als door een de novo mutatie een gen in één van deze chromosomen wordt uitgeschakeld, kan het vrouwelijke lichaam dit foutje in principe maskeren met de ‘gezonde’ kopie van het chromosoom. Maar dat werkt in dit geval niet, ontdekten klinisch genetici Lot Snijders Blok en Tjitske Kleefstra: “het DDX3X gen onttrekt zich aan dit mechanisme, samen met ongeveer 8 procent van de genen op het X-chromosoom. Van het DDX3X gen is ook bekend dat het vrij slecht tegen genetische veranderingen kan. Dat zou kunnen verklaren waarom mutaties in dit gen relatief vaak een verstandelijke beperking bij meisjes tot gevolg hebben.”
Complexe biologie
De meisjes met een mutatie in het DDX3X gen verschilden behoorlijk van elkaar in de mate van verstandelijke beperking en bijkomende aangeboren afwijkingen. De onderzoekers konden echter geen relatie vinden tussen de aard van de mutatie en de ernst van de beperkingen. Tjitske Kleefstra: “het DDX3X eiwit is belangrijk voor het regelen van vele basale celfuncties. Er kan veel variatie zitten in de effecten van een mutatie in dit gen. Dat kan afhangen van de plek waar de mutatie zit, of van de mate waarin het lichaam in staat is de beperkte werking van het gemuteerde gen te compenseren. Het gaat waarschijnlijk om een heel complex biologisch mechanisme.”