Inflammatie (ontsteking) betekent letterlijk in vuur en vlam zetten. Hoewel de vlammen niet uit het weefsel slaan, gaat een ontsteking wel gepaard met een branderig gevoel.
Het weefsel wordt rood, warm, pijnlijk, zweltop en functioneert minder. Ontstekingen fascineerden Leo Joosten ruim dertig jaar geleden al, toen hij als analist in het Radboudumc aan de slag ging. Die fascinatie heeft hem nooit meer verlaten. In september werd hij benoemd tot hoogleraar Mechanismen van ontstekingsziekten.
Wat is een ontsteking eigenlijk?
‘Het is een reactie van het lichaam op de beschadiging van weefsel. Die reactie is primair gericht op het verwijderen van de schadelijke prikkels en herstel van de ontstane schade. Dat is positief. Zo’n ontsteking kan worden veroorzaakt door prikkels van buitenaf, bijvoorbeeld door chemisch stoffen, mechanische prikkels of micro-organismen zoals bij de ziekte van Lyme. Maar een ontsteking kan ook ongunstig en schadelijk zijn, bijvoorbeeld als een ontstekingsprikkel in het lichaam zelf ontstaat zoals bij jicht.’
Hebben we over jicht en de ziekte van Lyme de afgelopen jaren interessante ontdekkingen gedaan?
‘Zeker. Laat ik met jicht beginnen. Lang werd aangenomen dat de aanwezige urinezuurkristallen irritatie in het gewricht veroorzaken waardoor lokaal een signaalstof, interleukine-1beta ofwel IL-1beta, wordt aangemaakt. Dit IL-1beta brengt een cascade van reacties op gang die leidt tot een acute steriele ontsteking. We hebben vastgesteld dat die urinezuurkristallen alleen niet voldoende zijn om het IL-1beta vrij te maken en een ontstekingsreactie te starten. Daarvoor zijn namelijk óók verzadigde vetzuren nodig, bijvoorbeeld uit rood vlees of vette vis.
Bij een infectie met de Borrelia bacterie kan Lyme artritis optreden, een ontsteking van de gewrichten. Na een antibioticabehandeling blijven sommige patiënten toch gewrichtsklachten houden. Misschien komt dat doordat hun immuunsysteem steeds weer geactiveerd wordt door bacteriële bestanddelen. Wij hebben aangetoond dat Borrelia bacteriën voornamelijk herkend worden door een bepaalde groep van receptoren op afweercellen: de zogenoemde Toll-like receptoren (TLR’s) en dan vooral TLR1 en TLR2. Via die TLR’s komt er direct een afweerreactie op gang die leidt tot weefselschade, waarbij IL-1beta een belangrijke rol speelt.’
Waarom ontwikkelen sommige mensen met Lyme artritis zo’n chronische ontsteking en anderen juist niet?
‘Dat kan te maken hebben met genetische variatie in de TLR1 of TLR2 receptoren. Bij hen verloopt de herkenning van de Borrelia bacterie misschien slechter, waardoor ze dan langdurige klachten ontwikkelen. Maar het kan ook zijn dat TLR10, een nog tamelijk onbekende receptor in de TLR-familie, ermee te maken heeft. In tegenstelling tot de andere TLR’s remt TLR10 de afweerreactie. Om het nog wat ingewikkelder te maken: er bestaan ook genetische variaties in TLR10, die ontstekingsprocessen juist weer aanjagen. Onder andere via, juist ja, IL-1beta. We onderzoeken onder andere of het blokkeren van IL-1beta helpt bij patiënten met de ziekte van Lyme.’
De laatste jaren explodeert het onderzoek naar ons microbioom, naar de micro-organismen die op en in ons lichaam leven. Darmbacteriën zouden zich bemoeien met het functioneren van onze afweer en dus ook met de manier waarop we reageren op ontstekingen.
‘Ja, dat is een fascinerend onderzoeksveld dat snel groeit door de nieuwe technologische ontwikkelingen die dergelijke analyses mogelijk maken. Dat darmbacteriën bepaalde ontstekingen kunnen beïnvloeden is recent al aangetoond. Studies waarbij men het microbioom heeft veranderd in de darmen van patiënten met ongevoeligheid voor insuline bij type 2 diabetes zijn veelbelovend. Ik verwacht dat er in de nabije toekomst darmbacteriën geïdentificeerd worden die zijn te gebruiken om ziektes te behandelen zoals zeer ernstig overgewicht, type 2 diabetes en metabool syndroom. Het effect is waarschijnlijk te wijten aan de metabolieten, de stofwisselingsproducten, die deze bacteriën produceren na het verteren van voedsel. Mogelijk zorgt een vezelrijk dieet in combinatie met speciale darmbacteriën voor de productie van anti-inflammatoire metabolieten. Of deze combinatie ook is toe te passen op andere ontstekingsziekten is op dit moment niet te voorspellen, maar misschien kan het een therapie opleveren voor jicht.’
Bacteriën en schimmels kunnen dus nuttig zijn voor de mens. Geldt dat ook voor onze afweer?
‘Jazeker, micro-organismen kunnen het immuunsysteem van de mens activeren zodat we beter beschermd zijn tegen bepaalde infecties. Een bekend voorbeeld hiervan is BCG, de bacterie die rundertuberculose veroorzaakt. BCG wordt op grote schaal gebruikt om mensen tegen tuberculose (TBC) te vaccineren. Vaccinatie met het BCG vaccin bij pasgeborenen geeft verassend genoeg ook bescherming tegen malaria, bloedvergiftiging bij pasgeborenen en luchtweginfecties!
Onder leiding van collega Mihai Netea is in ons laboratorium ontdekt dat BCG een verandering teweegbrengt in bepaalde witte bloedcellen, de monocyten. Deze cellen maken meer ontstekingsbevorderende cytokines wanneer ze opnieuw in aanraking komen met micro-organismen of bestanddelen hiervan. Dit geheugen in de monocyten wordt Trained Immunity of Innate Memory genoemd. Ik voorzie dat dit mechanisme, het ‘trainen’ van monocyten, een belangrijke bijdrage gaat leveren aan de ontwikkeling van nieuwe vaccins in de nabije toekomst. Niet alleen voor bestaande vaccins, zoals mazelen of gele koorts maar ook voor een toekomstig vaccin tegen de ziekte van Lyme.’
Over de hoogleraar
Leo Joosten is hoogleraar Mechanismen van ontstekingsziekten. Hij is de stuwende kracht in het onderzoek naar ontstaan en ontwikkeling van belangrijke ontstekings- en infectieziekten. Joosten bereikte met zijn groep belangrijke resultaten met onderzoek naar de rol van cytokines – moleculen die een belangrijke rol spelen in het immuunsysteem – in de pathogenese van infecties en chronische ontstekingen. Het onderzoek is ondergebracht in het Radboud Institute for Molecular Life Sciences.